21. Могу ли я запросить метод проверки уровня контаминации и термостойкости (значение D) микроорганизмов перед стерилизацией?
Ответ: Уровень микробной контаминации обычно улавливают мембранной фильтрацией, а затем переносят на поверхность плотной среды, культивируют и подсчитывают. Объем фильтрации и количество перехваченных микроорганизмов должны быть оплачены, чтобы обеспечить достаточную скорость обнаружения (достаточный выход фильтрации) и возможность подсчета (слишком много перехваченных микроорганизмов для подсчета).
22. Как рассчитать количество прививки по значению D?
Ni – количество инокуляций термотолерантных спор биологическим индикатором; Нет лимита контаминированных микроорганизмов перед стерилизацией; Do – максимально допустимое значение D контаминированных микроорганизмов; Di – значение D био-индикатора термотолерантных спор.
23. Для конечных продуктов, стерилизованных методом остаточной вероятности, если до стерилизации количество микроорганизмов в каждой партии является предельным, а время предельных испытаний составляет 72 часа, а фактический непрерывный производственный цикл намного короче 72 часов, результат испытаний является только справочным. до асептического уровня гарантии стерилизованного продукта?
Ответ: Очевидно, что результаты испытаний на содержание микроорганизмов перед стерилизацией значительно отстают от производственного процесса и не предназначены для промежуточного контроля текущей партии продукции.
Значение инспекции: во-первых, оценить уровень асептической безопасности данной партии продукции; во-вторых, после накопления данных о микробном содержании для многих партий перед стерилизацией в течение длительного времени можно полностью оценить состояние микробного загрязнения каждого процесса производственной системы до стерилизации, чтобы указать, может ли производственная система эффективно контролировать микробное загрязнение в хороший уровень и нужно ли его улучшать.
24. Могу ли я спросить метод исследования вида и количества микроорганизмов? Необходимое оборудование? Если принят метод остаточной вероятности, необходимо ли определять уровень микроорганизмов в производственном процессе и насколько увеличатся затраты при их внедрении? Необходимо ли как крупному производителю инфузий создать специальную микробиологическую лабораторию для определения уровня микробной контаминации перед стерилизацией методом остаточной вероятности?
Ответ. Степень микробного загрязнения-т. е. количество может быть проверено в соответствии с методом определения предела микробного загрязнения, предусмотренным в Фармакопее; Виды микроорганизмов могут быть идентифицированы, в свою очередь, по следующим аспектам:
1) наблюдать невооруженным глазом за морфологией колонии;
2) микроскопическая морфология и подвижность;
3) общий биохимический тест: окраска по Граму или тест с 3-процентным КОН;
4) Биохимическая идентификация (то есть тест API) для идентификации видов
При использовании метода остаточной вероятности необходимо определить уровень микробной контаминации продукта перед стерилизацией, включая тест на кипячение контаминированных бактерий (например, 100 градусов, 15 минут) и количество микробов.
Микробиологическая лаборатория имеет важное значение для производителей инъекций, и ее основные функции должны включать в себя определение предела микробного загрязнения сырья и вспомогательных материалов, испытание на микробное загрязнение перед стерилизацией, испытание на асептическую чистоту продукта, испытание на бактериальный эндотоксин, динамическое обследование производственной среды (подсчет частиц воздуха, плавающих бактерий). и оседающих бактерий). Квалифицированные лаборатории также могут выполнять следующие работы: идентификация микроорганизмов (рекомендуется, чтобы центральная лаборатория группы выполняла идентификацию АФИ), калибровка биологических индикаторов (т.е. определение значения D, предлагается, чтобы центральная лаборатория группа предприятий выполняет эту работу).
25. Нужно ли проверять процесс стерилизации для -метода чрезмерной стерилизации? В чем разница между процессом исследования и разработки продукта и проверкой фактического производства методом остаточной вероятности?
Ответ: конечно, требуется проверка. Статья 83 Приложения EU CGMP: все процессы стерилизации должны быть проверены. Метод остаточной вероятности представляет собой схему процесса стерилизации, которая сама нуждается в проверке и подтверждении.
26. Является ли метод умерщвления- уверенным в том, что нет необходимости в тестах на микробную нагрузку?
Ответ. Смысл метода сверх-убийства заключается в том, что количество микроорганизмов в продукте уменьшается на 12 логарифмов, а тест на микробное заражение должен доказать, что остаточная вероятность микроорганизмов не превышает 10-. 6, поэтому метод чрезмерного уничтожения не может проводить тесты на микробную провокацию.
27. Подлежит ли конечный стерилизованный продукт отдельной проверке на оборудовании для каждого сорта, заявленного на регистрацию? Можно ли поверить оборудование только один раз, а другие разновидности могут быть в общем пользовании? Можно ли не прикреплять данные проверки оборудования к данным проверки сорта, а только для архивной справки?
Ответ: Конечный продукт стерилизации не требует проверки отдельно для каждого сорта, заявленного на регистрацию. Если зарегистрированный сорт использует такие же или более низкие условия стерилизации, проверка оборудования может проводиться только в условиях более высокой температуры стерилизации; данные проверки оборудования для условий стерилизации сорта также должны прилагаться к данным проверки сорта.
28. Может ли процесс стерилизации не-лекарственной формы, полу-твердой или порошковой инъекционной формы рассчитать значение, подобное F0? Вы можете рассчитать SAL? Какова конкретная оговорка?
Ответ: Не может, но может рассчитать SAL. См. схему-принятия решений по выбору процесса стерилизации в ЕС.
29. Что касается проверки наполнения питательной среды, проверяется ли она для производственной линии или для заявленных продуктов (каждый продукт должен быть заполнен тремя партиями для проверки), могу ли я спросить?
(1) Может ли проверка производственной линии заменить тест на розлив заявленного продукта (аналогичные сорта)?
(2) Какую среду вы хотите, тиогликолятную и модифицированную среду Мартина?
(3) Требуются ли три партии тестов на наполнение для различных спецификаций упаковки при проверке GMP?
Ответ: (1) Испытание на имитацию заполнения питательной средой должно проводиться в соответствии с различными продуктами, спецификациями упаковки и формами упаковки. Например, если продукт представляет собой инъекционный порошок, испытание имитации наполнения среды обычно сначала заполняет жидкая среда, а затем заполняется асептическим порошком имитируемого продукта (например, асептическим порошком ПЭГ); при асептической инъекции или инъекции лиофилизированного-сухого порошка необходимо заполнить только жидкую среду; если спецификации упаковки составляют 2 мл, 5 мл, 10 мл, то даже если для того же продукта необходимо провести собственный тест на наполнение с имитацией среды. Если упаковка представлена в виде флаконов или других форм (таких как предварительно-наполненный шприц, ампула), должны быть проведены тесты с имитацией наполнения питательной средой соответственно из-за использования различных производственных линий.
Диана
(1) В конкретной работе, учитывая, что испытание на заполнение с имитацией среды фактически представляет собой систематическую проверку всей производственной линии, включая производственное оборудование, окружающую среду, работу персонала и т. д., если испытание на заполнение с имитацией среды проводится с наихудшим состояние, то есть бутылка самая большая, скорость наполнения самая медленная, персонал самый большой, время больше, чем обычное время производства и т. д., тогда тест заполнения имитации среды каждого продукта, каждая спецификация может также осуществляться без надобности; если это не худшее состояние, оно должно быть выполнено в соответствии с продуктом.
(2) Среда широкого-спектра обычно используется для стимуляции роста грамположительных,-положительных, дрожжей и плесени, например соевая триптоновая среда, а анаэробная среда используется только в особых случаях.
(3) Только во время первой проверки каждая спецификация требует трех последовательных успешных испытаний на имитацию заполнения средой, за которыми следуют два последующих раза в год и каждый раз одна партия испытаний на имитацию наполнения средой.
30. Реально ли наблюдать асептическое действие фильтра в процессе дезинфекции и установки в тест заполнения среды, после стерилизации среды, перед заполнением, а затем фильтрованием через фильтрующую мембрану?
О: тест наполнения средой – это исследование степени обеспечения асептических условий на всех этапах, включая асептическую фильтрацию. Рекомендуется подготовить среду и использовать ее непосредственно для асептической фильтрации и последующего розлива. На практике следует обратить внимание на то, чтобы нерастворимые частицы не блокировали фильтр.
31. Сколько партий тестов на заполнение среды проходит повторную -валидацию два раза в год?
О: для ежегодной повторной валидации продукта обычная практика заключается в проведении испытаний наполнения среды два раза в год для каждой партии.
32. Время стерильной культуры в издании Китайской фармакопеи 2005 г. изменено на 14 дней. Нужно ли также продлить культуральный тест при двух температурах после моделирования и заполнения среды?
A: общее время культивирования не должно быть менее 14 дней. Его можно разделить на две температуры (22,5 градуса и 32,5 градуса) в течение не менее 7 дней или одну температуру (22,5 градуса) для прямого культивирования.
33. Пожалуйста, объясните, какой статистический метод используется и как рассчитывается таблица.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, где P — доверительный интервал, N — количество смоделированных бутылок или партий, 0,1% (вероятность загрязнения)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), где P — доверительный интервал, N — количество бутылок или партий и 0,1 процента (вероятность загрязнения).
На странице 259 книги есть таблица соотношения между смоделированным количеством упаковки, количеством загрязнения и вероятностью загрязнения в смоделированной упаковке с 95-процентным доверительным интервалом.
34. В пятьдесят-девятом фильме на странице 72 раздаточного материала упоминается, что различия в процедурах наполнения среды в сходствах и различиях в проверке процесса инъекций порошка, лиофилизированного-сухого порошка инъекции и инъекции малого объема в основном что, как, куда и чем заканчивать?
Ответ: для инъекций асептического порошка форма наполнения среды имеет некоторые особенности, если вы хотите приготовить имитацию асептического порошка, добавьте жидкую среду во флакон с помощью шприца после упаковки; или разделите порошок асептической среды отдельно, после завершения добавьте шприцем стерильную воду для инъекций. Однако цель состоит в том, чтобы исследовать степень асептической гарантии всего процесса асептической упаковки.
35. Как проверить опломбированность контейнеров?
О: Для проверки герметичности контейнера часто используются физические и микробиологические методы. Физическое обнаружение имеет много преимуществ, таких как высокая чувствительность, удобное использование, быстрое обнаружение и низкая стоимость. В течение срока годности продукта можно использовать методы физических испытаний, чтобы определить, соответствует ли целостность упаковки установленным требованиям. Важной причиной проверки целостности упаковки является обеспечение стерильности асептических продуктов.
Таким образом, на этапе исследований и разработок упаковки продукта мы должны рассмотреть возможность использования теста на проникновение микробов или метода физических испытаний, которые доказали свою эффективность и являются более эффективными, чем обнаружение микробов, для определения целостности упаковки продукта. Однако для проверки стабильности продукта в период действия трудно провести тест на проникновение микробов, поэтому предлагается использовать метод физического обнаружения. Испытание на проникновение микробов — это сложный тест на целостность окончательного стерилизующего контейнера/системы запайки. В проверочном тесте возьмите инфузионную бутыль или циллиновую бутыль (флакон), залейте среду и стерилизуйте пробку и крышку на обычной производственной линии. Затем герметизирующую поверхность контейнера погружали в раствор с высокой концентрацией движущихся бактерий, а микроорганизм удаляли, культивировали и проверяли, чтобы подтвердить целостность системы герметизации контейнера. В то же время положительный контрольный тест был необходим для подтверждения ростовой способности питательной среды.
36. При использовании микробного погружения для проверки герметизации контейнера, зачем снимать алюминиевую крышку заранее, после снятия алюминиевой крышки есть только резиновая заглушка, поэтому в ходе испытания будет утечка жидкости и влияние результаты проверки?
A: удаление алюминиевой крышки должно создать более строгие условия. В лекции в качестве примера рассматривается впрыск-сублимированного порошка. Обычно в контейнере создается высокий вакуум, что не приводит к утечке. Тестировщик может судить о том, применимо ли удаление алюминиевой крышки в соответствии с характеристиками своего продукта.
37. При валидации герметичности, такой как валидация алюминиевых бочек, результаты не могут наблюдаться при проверке среды. Есть ли другой метод?
О: для контейнеров с асептическим сырьем рекомендуется попробовать физические методы, такие как инфильтрация рассола.
38. Каков общий объем отбора проб при валидации утечки и каков период повторной валидации?
Ответ: можно взять не менее 10 бутылок с начала, середины и конца линии сальника для проведения теста, начальная проверка должна исследовать герметичность в разное время в течение периода действия, а затем убедиться, что она может быть проведена. раз в год.
39. В руководствах по валидации есть требования к проверке герметичности крупных инфузионных продуктов, но нет требований к суб-упаковке и лиофилизированным-сублимированным продуктам. Нет ли необходимости в проверке герметичности?
A: впрыск большого объема, впрыск малого объема, впрыск порошка должен быть проверен на герметичность контейнера.
40. Требуются ли испытания контейнеров на герметичность для всех препаратов для инъекций, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором?
О: Проверка герметичности контейнера должна проводиться для всех лекарственных форм для инъекций, таких как ампулы и флаконы с физиологическим раствором. Однако методы используются разные. Физический метод испытания обычно используется в ампулах, а физический и микробиологический методы используются в циллиновых бутылях.