I. Система материалов
При производстве асептических препаратов качественные характеристики каждого материала (сырье, вода для инъекций, упаковочные материалы, непосредственно контактирующие с лекарством) связаны с ключевыми характеристиками качества конечного продукта. Процедуры получения, предстоящей проверки, отбора проб, проверки, отпуска, хранения, распределения и использования производственных материалов предприятия должны быть проверены для подтверждения их применимости. Требования к отбору проб см. в приложении к GMP для отбора проб (с поправками 2010 г.). Инспекции системы материалов должны быть сосредоточены на стерильных и/или приобретенных материалах без пирогенов.
Области, вызывающие особую озабоченность в отношении системы управления асептической продукцией, включают:
1. Система водоснабжения
Вода для инъекций входит в состав многих стерильных продуктов. Вода для инъекций также используется для депирогенизации (или эндотоксина) и очистки оборудования и резиновых пробок.
(1) Наблюдать и понимать элементы системы производства и распределения воды.
(2) Оценить исполнительные чертежи системы водоснабжения, проверить наличие утечек, уклон трубопровода (путем проверки аксонометрических чертежей и углов уклона), тупиков, несанитарных фитингов в распределительной системе и т. д.
(3) Оценить, как установить пределы предупреждения о микробах и пределы коррекции.
(4) Оценить точки отбора проб, процедуры, частоту и испытания.
(5) Пересмотреть процедуры профилактического обслуживания и калибровки критического оборудования, включая процедуры планирования и обновления оборудования.
(6) Проверьте исходные данные, чтобы убедиться, что вышеуказанная работа была выполнена в соответствии с процедурой.
(7) Проверяйте и наблюдайте за текущим мониторингом водяной системы (онлайн ТОС и электропроводность).
(8) Проверьте данные тенденций для химических, микробиологических и бактериальных тестов на эндотоксины.
(9) Проверяйте результаты расследований на уровне предупреждений и корректирующих пределов или выше их.
2. Чистый пар
Чистый пар в основном используется для стерилизации влажным теплом и других процессов, таких как стерилизация оборудования и труб, при прямом контакте с поверхностями оборудования или предметов или контакте с другими предметами, которые могут повлиять на качество продукции. Когда чистый пар конденсируется, он должен соответствовать требованиям к воде для впрыска, и в то же время необходимо контролировать неконденсирующийся газ, значение перегрева, значение сушки и другие параметры.
3. Технологический газ
Контроль технологического газа и связанного с ним оборудования можно проверить в сочетании с системами объекта и оборудования. Особое внимание следует уделить контролю стадий фильтрации терминала технологического газа и проверке целостности фильтров, включая инертные газы, используемые для защиты продукта.
4. Материалы
Уровень микробного загрязнения материалов должен быть сведен к минимуму. При необходимости стандарты качества материалов должны включать элементы контроля микробного предела, бактериального эндотоксина или пирогена.
(1) Одноразовая резиновая заглушка
Производителям препаратов, использующих одноразовые резиновые пробки, следует проводить строгие проверки поставщиков резиновых пробок и добавить в стандарты качества внутреннего контроля элементы проверки эндотоксинов и видимых посторонних предметов.
(2) Обнаружение микробных и бактериальных эндотоксинов в материалах
Оцените систему управления материалами компании, чтобы определить, следует ли устанавливать и обосновывать стандарты для тестирования микробных или бактериальных эндотоксинов. Просмотрите данные испытаний, чтобы убедиться, что материалы соответствуют стандартам. Если стандарт не соблюдается, подтвердите, проводится ли расследование для определения причины и выполнения корректирующих действий.
(3) Стандартное подтверждение упаковочных материалов, непосредственно контактирующих с наркотиками.
Физические и химические свойства упаковочных материалов, которые вступают в непосредственный контакт с фармацевтическими продуктами, имеют решающее значение для стерильности и стабильности конечного продукта. Некоторые упаковочные материалы, вступающие в непосредственный контакт с фармацевтическими продуктами, кажутся похожими (цвет и размер), но изготовлены из разных материалов или имеют разную обработку поверхности, например пробки из силиконизированной резины и обработка стекла типа I сульфидом аммония. Таким образом, соответствующие процедуры оценки учреждения должны быть проверены, чтобы гарантировать, что упаковочные материалы, которые вступают в непосредственный контакт с фармацевтической продукцией, всегда соответствуют соответствующим стандартам.
Комплектность упаковочных материалов, непосредственно контактирующих с лекарственными средствами, очень важна для стерильной продукции, поэтому также необходимо проверить, проверила ли компания правильность материала и размеров упаковочных материалов, непосредственно контактирующих с лекарственными средствами, путем тестирования.
(4) Целостность упаковочных материалов при прямом контакте с лекарствами
Неадекватная герметизация контейнеров может привести к загрязнению продукта. Таким образом, целостность упаковочных материалов, которые вступают в непосредственный контакт с фармацевтическими продуктами, имеет решающее значение для обеспечения стерильности продуктов во время транспортировки, хранения и использования. Испытания и исследования для оценки целостности всех стерильных упаковочных материалов, вступающих в непосредственный контакт с лекарственными средствами, должны включать, как минимум:
①Убедитесь, что все входящие узлы уплотнения контейнера соответствуют стандартам, включая спецификации и размеры.
② Подтвердить, что соответствующая исследовательская работа полностью моделирует условия процесса стерилизации, включая наихудшие условия обработки и хранения.
③Подтвердите, что для проверочного испытания используется соответствующий образец. Например, для окончательно стерилизованных продуктов отобранные образцы для испытаний должны пройти указанное максимальное количество стерилизации.
④ Подробно описана чувствительность теста.
⑤ Целостность упаковки контейнера должна быть подтверждена проверкой в рамках программы исследования стабильности (которую можно заменить проверкой на стерильность) и должна охватывать срок годности продукта.
(5) Перенос материала
Упаковочные материалы, которые вступают в непосредственный контакт с продуктом, должны следовать простейшему маршруту в процессе доставки, очистки, стерилизации и использования. Упаковочные материалы, которые непосредственно контактируют с продуктом в процессе доставки, должны быть запечатаны и храниться таким образом, чтобы избежать вторичного загрязнения. В процессе передачи материала следует обращать внимание на метод передачи для предотвращения вторичного загрязнения, например: передача в соответствии с указанным рабочим процессом, метод упаковки и соответствующие меры, время хранения и т. д.